USP 1228.1干热去热原 要求.pdfVIP

USP 1228.1 《干热去热原》验证要求 USP 发布了新的通论 1228.1 《Dry Heat Depyrogenation 干热去热原》，该章节对干热去热原不再要求250 ℃*30min 的去热原参数，也 不再要求内毒素下降3 个log。该章节对干热去热原定义了新的标准：认为关注待处理物料（如玻璃瓶）的内毒素负荷，和处理后物料 的内毒素残留水平（当内毒素下降到≤ 0.1 EU 时，该工艺被认为可以接受。），比单纯的关注内毒素下降度更有意义。解读如下： 定义干热灭菌F 值，即FD 值，而不是FH 值。 在首验证、验证维护和变更控制期间计算FD 值。 取z=50 ℃作为标准z 值。也接受使用其他45 ℃–55℃的值 定义用于累计FD 值的参考温度为250 ℃，不是170℃。FD = 1 即在250°加热 1 分钟内达到的去热原效果。 应定期监测FD 值的变化趋势，以确认随着时间的推移的一致性。 应在验证前, 充分了解待处理物料的内毒素负荷, 以及用以确保患者安全所需的下降水平。 对于去热原隧道, 只规定了在满载条件下的温度研究，空载温度分布的实际价值有限。 玻璃瓶通常以湿的状态进入去热原过程(无论是隧道还是烘箱) , 应进行评估, 以适当确定对整体热输入的影响。 去热原隧道温度研究过程中，网带上同一直线上放置的温度探头应不少于5 个。 在验证研究之前, 应评估待处理的材料/玻璃物质的内毒素含量。这包括验收入库和清洗结束后的玻璃瓶。 在烘箱去热原验证的温度探头数量为不少于 10 个 去热原工艺的标准：如果处理后每个样品的内毒素量≤0.1EU, 则该工艺被认为是可以接受的。 去热原工艺控制 干热去热原工艺的测定指标是FD。FD = 1 即在250°加热 1 分钟内达到的去热原效果。FD 值可对整个过程持续期间 (时间) 内的温度 进行积分。 干热去热原的 z 值经证实在45 ℃–55℃的范围内。本章节使用 50 ℃作为标准 z 值。可以使用其他值。(1, 2) FD 方法被用来比较在不同温度下工作的过程所产生的干热去热原效果。可以使用基本数学来计算在250°以外的温度下产生的去热原 效果，以确定与250°条件下的等效性。 使用250 ℃作为参考温度，设定z=50 ℃，FD 计算如下： FD= accumulated destruction Fd=累积杀灭时间 t1= process start time t1=过程开始时间 t2= process endtime t2=过程结束时间 T = temperature at each time increment T=每段时间的温度 Dt =time interval between temperature measurements 温度测试时间间隔 在首验证、验证维护和变更控制期间使用FD 计算。 由于很难监测到与内毒素破坏相关的指标，FD 值用于确认工艺随着时间的推移的一致性。 验证 因为干热去热原只适用于热稳定的材料, 可以达到高度安全的保证。用于降低挑战材料的时间和温度可能会对材料的完整性和稳定性 带来极大的挑战。在药物产品开发过程中, 应在验证前, 充分了解待处理物料的内毒素负荷, 以及用以确保患者安全所需的下降水平。 烘箱空载温度分布 烘箱应评估空载温度分布。这通过测量烘箱每个角落，控制探头附近和其他合理的位置的温度进行评估。在此评估中，可以忽略温度 保持时间的差异, 因为只需要评估最短的保持时间。一旦系统完全稳定, 评估最好在保持时间的最后几分钟内进行。此测试的验收标准 随烘箱的设计和操作条件而异；然而，温度分布通常比在高压灭菌器中观察到的均匀程度要低得多, 可能为±15 ℃或更多。低水准的去 热原烘箱的温度范围可能更大。温度分布测量在评估烘箱变更时可能很有价值。 隧道空载温度分布 虽然这些研究往往是做的, 但实际上价值有限。去热原隧道的空载温度分布变化总是远远大于隧道满载时。因此, 对于去热原隧道, 只 规定了在满载条件下的温度研究。对干热隧道的正常运行很重要的是在隧道和毗邻地区之间建立所需的气流平衡。不适当的气流会导 致在正在处理的负载中不均匀加热。温度分布测试在评价隧道变更方面可能很有价值。 部件热穿透 应确定干热穿透负载物品并将其提高到所需温度的能力。 如装载复杂、质量大、带有封闭容积和产品接触面的物品, 应进行组件温度分布, 以确定内部冷点。应准备所有的装载，包装 (如适用), 并以与处理方式一致的方式进行。玻璃通常以湿的状态进入去热原过程 (无论是隧道还是烘箱) ,