药代动力学14 第十一章 手性药物的药物动力学.doc

药代动力学14 第十一章 手性药物的药物动力学 第十一章 手性药物的药物代谢动力学 第一节概述 目前临床上所用药物 50%是手性药物chiral drug。除天然产物外,合成的药物大 多是外消旋体(racemate)。手性是生物系统的基本特征,构成生物系统的基本成分: 糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。许多内源性物质如激素、神经 递质等都具有手性特征。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用 靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用,必然存在手性问题,导致手性药 物药效学Chiral pharmacodynamics和手性药物代谢动力学Chiral pharmacokinetics立 体选择性。通常将活性强的对映体enantiomer,称之为优映体(eutomer), 其亲和力 (或活性)大小用aff 表示; 将活性低或无活性的对映体,称之为劣映体(distomer), eu 其亲和力(或活性)大小用aff 表示。两种对映体的活性比值称为优/劣比(eudismicdis ratios, ERaff /aff )。在有些情况下,劣映体不但无效,而且还可能部分抵消优映体 eu dis 的作用,甚至产生严重的不良反应。因此,有必要从新药研制的合理性、临床药物治 疗的安全性和有效性的角度,研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性,为合 理开发和利用手性药物提供依据。 第二节 手性药物的生物活性 一、手性药物的作用模式 许多内源性配体(ligand)如神经递质、激素等本身具有手性,这些成分的空间结 构是适合于受体(或酶)的。天然产物是在手性环境中形成的,大都只有一种构型, 具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。如天然的去甲肾上腺素noradrenaline 为左旋体,其活性是右旋体 300 倍。天然的生物碱莨菪碱hyoscyamine和东莨菪碱 scopolamie都是左旋体,阻断 M-受体作用是右旋体的 300倍。通常用 Easson和 Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。图 11-1所示是假定在两个对映体中, 其中一个对映体的三个原子(或基团)B、C、D能够很好地与相对应受体中三个原子 (或基团)X、Y、Z吻合,发生相互作用。那么另一对映体无论怎样旋转,它的 B、 C、D三个原子(或基团)不可能同时与受体的 X、Y、Z吻合。这样两个对映体与受 体的亲和力出现差异,呈现不同的生物活性。- 253 - 图 11-1. 对映体与手性生物大分子的三点式结合模型。I.手性分子的 B、C、D三个基团与受体 X、 Y、Z 的活性结合点很好吻合;II.手性分子中只有 B、D 二个基团与受体中的 X、Z 二个结合点结 合,是低活性的对映体。 如肾上腺素(adrenaline)与受体间相互作用可以用三点式模型进行描述。药物分 子中氨基与体液中质子结合形成铵离子,与受体上的带负电荷部位X产生静电引力; 侧链分子上的羟基与受体上的相应基团Y产生氢键作用; 苯环上的酚羟基呈弱酸性, 与受体上的相应基团Z产生鳌合作用。R-肾上腺素分子中三个基团能与受体上的三个 结合点很好地结合,表现为优映体,而 S-肾上腺素侧链上的羟基向相反方向伸展,与 受体上的 Y点距离较远,只有铵基和酚羟基与相应的 X和 Z点结合,表现劣映体特性。 图 11-2. R-肾上腺素a 和 S-肾上腺素b与受体间相互作用模式。 二、手性排斥、静态手性和手性易化 1.手性排斥(chiral repulsion) 根据Easson和Steman三点作用模式,只有药物分 子相应基团与受体上的三个结合点吻合时,才能发挥药理活性。在前手性(prochiral) - 254 -分子中引入一取代基后,形成手性中心,出现两个对映体,只有一个对映体为优映体, 另一对映体因取代基的引入,阻碍与受体结合,成为劣映体。如在乙酰胆碱的pD 为 2 7.0,但在β-位上引入甲基,成为乙酰β-甲基胆碱acetyl β-methylcholine后,出现两个 对映体,其中S-对映体的活性与乙酰胆碱相近,为优映体(pD 6.8),而R-对映体活 2 性降低,为劣映体(pD 4.1),优/劣比为 501。 2 2. 静态手性(silent chiral) 当药物手性中心的取代基团空间构象有较大的自由 度或手性中心不涉及到药物活性中心时,药物活性往往缺乏立体选择性。如降胆固醇 药洛伐他定(lovastatin,图 11-2 A)抑制HMG-CoA还原酶的作用无立体选择性,两对 映体的IC 均为 2.2 nmol/l,提示酯部分 α-甲基取代的异丁基有较大的自由度。当在α 50 位引入甲基成为非手性化合物后