变更药品有效期和变更生产场地的补充申请_田晓娟.docxVIP

药品注册指南 变更药品有效期和变更生产场地的补充申请 北京市药品审评中心（100053）田晓娟 李铮 王建娇 佟利家 摘要：目的 阐释变更药品有效期和变更 下几种情况：①延长有效期；②缩短有效 生产场地的新要求与规定。方法 参阅 期；此外，由于药品使用区域的变更，要 《药品注册管理办法》（局令第28号） 求缩短有效期的属于III类变更。 （简称“办法”），讨论该“办法”对 1.1 Ⅱ类变更 延长或缩短药品有效期的 国内生产药品的“变更有效期”和“变 前提条件：①生产工艺及质控方法、处 更生产场地 ” 的新规定 。 结果与结论 方、质量标准、包材、贮藏条件等方面未 新药或仿制药申请经批准后，改变、增 发生变化。②稳定性试验方案与批准注册 加或者取消原批准事项或者内容的注册 时一致。③缩短药品有效期不因生产中的 申请，应在《药品注册管理办法》要求 意外事件、稳定性试验出现问题而引发。 的基础上，按照《已上市化学药品变更 研究验证工作及要求：①说明变更后的有 研究的技术指导原则》中的要求开展研 效期；②稳定性试验：按照批准注册时稳 究工作，进行相应的补充申请注册，经 定性试验方案，对至少3批规模生产产品 批准后方可执行。 稳定性进行研究，如有充分的理由，也可 关键词：药品注册；有效期；补充申请 采用中试规模产品进行稳定性试验；稳定 中图分类号：R951 文献标识码：C 性试验方案一般应包括：a.样品有关信息 文章编号：1005－8257（2011）11－0007-01 （批号、批产量、生产时间等）；b.试验 《药品注册管理办法》（局令第2 8 项目及试验方法；c.稳定性试验安排（考 号）中，改变国内生产药品的有效期（简 察时间及进行的检查项目）；d.各项检查 称“变更有效期”）和国内药品生产企业 可接受的限度或范围。③与变更前稳定性 内部改变药品生产场地（简称“变更生产 试验数据进行比较；④有效期的确定：最 场地”）都属于省级食品药品监督管理 终有效期的确定一般以长期试验的结果确 部门批准国家食品药品监督管理局备案的 定，效期延长不超过稳定性长期留样时 补充申请[1]。对于补充申请，“办法”第 间，最长不超过五年。⑤对质量标准、说 一百一十条规定，申请人应当参照相关技 明书、包装标签等部分内容进行修订。 术指导原则，评估其变更对药品安全性、 1.2 Ⅲ类变更 前提条件：①生产工艺及 有效性和质量可控性的影响，并进行相应 质控方法、处方、质量标准、包材等方面 的技术研究工作。 未发生变化。②根据药品使用区域的变更 1 变更有效期 和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效 有效期系指一段时间内，市售包装 期。研究验证工作及要求：①说明变更后 药品在规定的贮藏条件下放置，药品的质 的有效期；②稳定性试验：对至少3批生 量仍符合注册质量标准。在《已上市化学 产规模产品稳定性进行研究，如有充分的 药品变更研究的技术指导原则》中，变更 理由，也可采用中试规模产品进行稳定性 有效期一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。 试验。 省局审批的变更有效期的补充申请应属于 1.3 注意事项 如生产工艺、处方、质量 在药品生产工艺及质控方法、处方、质量 标准和包材等方面发生变化，同时修改有 标准、包材等方面未发生变化。而有效期 效期，应按照其相应补充申请进行申报。 发生变更的，一般属于Ⅱ类变更，包含以 因改变药品贮藏条件而改变效期的属于报  国家局审批的事项。试验用样品应具有代表性，原则上应用正式生产样品进行长期留样稳定性试验；检测方法应灵敏可靠；考察项目应全面，试验结果要具体。 1.4 核查时发现的主要问题 ①所用样品非申报单位生产，而是原技术转出研究单位试制的样品；②变更研究应采用至少三批生产规模的样品，现只提供了一批或两批样品的稳定性数据。③有关物质、含量、溶出度等各时间点的检测结果未提供具体数值，只标注为“符合规定”，无从判断各考察指标变化的幅度和趋势。④长期稳定性留样样品放在样品贮藏室中，无温湿度计，未对温度、湿度进行控制，无从判断是否符合稳定性放样条件。 2 变更生产场地 变更生产场地后，药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致，如果生产设备发生变更，变更前后设备工作的基本原理应保持一致。研究验证工作及要求：①说明变更的具体情况；②在变更后的生产场地按照批准注册时的处方工艺试制3批生产规模产品；③按批准注册时的质量标准对试制3批生产规模产品进行检验，与变更前的数据进行比较，二者应无明显差异。 参考文献 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法[Z].2007 稿） 北北京京市市药药品品审审评评中中心心《《首首都都医医药药》》杂杂志志社社合合 办办 ┃2011.11（下）┃首都医药 7