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* 二、药品微生物检测的内容 无菌检查 微生物限度检查 细菌内毒素和热原质检查 * (一) 无菌检查 1．无菌检查的概念与意义 是指用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原辅料及其他物品是否无菌的一种方法，是批准无菌产品放行检验或监管部门对无菌产品质量监督的项目之一。 一般而言，直接进入人体血循环系统、肌肉、皮下组织或接触创伤、溃疡等部位而发生作用的制品或要求无菌的材料、灭菌器具等都要进行无菌检查，以最大限度地保证这些制剂或用品不带有活菌。 * 无菌检查法作为药品微生物检验的要求在20世纪20年代被列为必检项目。 新中国第一部药典(1953年版)就已收载无菌检查法，在以后的每一修订版中，无菌检查的范围、方法、检验量和检验材料的质控等内容都在不断修订更新，以进一步确保无菌或灭菌制剂的用药安全。 2005年版《中国药典》中的无菌检查法与美国、欧洲和日本三方(ICH)无菌检查法的主要内容相一致，基本达到了与国际接轨的目的。 * 2．无菌检查的方法 根据药品种类不同，用无菌操作方法将一定量药品加入相应培养基，以硫乙醇酸盐液体为培养基的培养物在30～35℃下，以改良马丁培养基的培养物在23～28℃下培养14天，在培养期间每日观察并记录是否有菌生长。 无菌试验必须在完全控制的无菌条件下进行，以保证无菌检查结果的正确。试验设备、试验环境、试验器具和材料都应符合无菌要求，而且试验的全过程都必须严格遵守无菌操作。我国药典规定无菌试验应在环境洁净度10 000级和局部洁净度100级的单向流空气区域或隔离系统内进行。 (1)一般规定灭菌药品的无菌检查： 是指本身不含抗菌成分的药品的无菌检查。 无菌检查法包括需氧菌、厌氧菌和真菌三类微生物的检查。 硫乙醇酸盐液体培养基用于需氧菌和厌氧菌检查 改良马丁培养基用于真菌检查 聚山梨酯80培养基用于油剂药品的无菌检查，使之成为均匀的乳浊液 * 各类无菌检查用培养基配制后需要进行适用性检查，包括培养基的无菌性检查和灵敏度检查，检查合格后方可用于药品的无菌试验。 无菌性检查为每批培养基随机抽取5支或5支以上，在规定温度下培养14天，应无菌生长。 灵敏度检查主要是检测所配制的培养基是否适合微生物生长。我国药典规定培养基灵敏度检查的菌种有金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽胞杆菌、生孢梭菌、白色念珠菌、黑曲霉，如果空白对照管无菌生长，而接种标准菌种的培养管内细菌生长良好，则为培养基灵敏度检查合格。 * * (2)特殊规定灭菌药品的无菌检查： 这类药品本身含有抑菌成分或防腐剂，对微生物具有抑制或杀伤作用。因此，对这类药品进行无菌检查时必须先去除其中的抑菌或防腐成分，然后再按上述方法进行无菌检查。 常用的去除方法有微孔滤膜过滤法、稀释法、中和法等， 例如对磺胺类药品的无菌检查可用对氨基苯甲酸培养基，因为对氨基苯甲酸是磺胺类的有效中和剂。 * 3．无菌试验的结果判定 无菌试验结束后，只有出现以下结果才能判为无菌试验合格，即阳性对照管应有菌生长，阴性对照管应澄清，所有供试品管均应澄清或者虽然浑浊但证明并非微生物生长所致。 我国药典规定无菌检查结果不得复试，如果供试品检出微生物，但有充分证据证明生长着的微生物并非供试品本身所致时，方可判试验无效，可重试，否则应判供试品不符合无菌检查法的要求。 * 4．无菌检查的局限性与规定灭菌药品的无菌保证 无菌概念是指物品中不含任何活的微生物，然而在实际工作中要达到如此绝对的程度是不可能的。因此，批准灭菌产品的无菌性在概率意义上定义为污染单位低至可接受的程度，一般以无菌保证水平(stermty asstlrance level，SAL)表示。 此外，由于无菌检查对样品是破坏性的，不可能对每一最小包装产品都进行检测，而是对批准灭菌产品采用随机抽样的方法进行抽检，因此，产品的污染率越低，误判合格的概率就越高。 * 正是由于无菌检查局限性的存在，规定灭菌药品在SAL概率意义上的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而应取决于生产过程中采用验证合格的灭菌工艺、严格的GMP管