钙调磷酸酶抑制剂.ppt

钙调磷酸酶抑制剂在自身免疫性疾病中的临床应用 药剂科 张宏文 钙调磷酸酶 钙调磷酸酶(calcineurin,CaN)是迄今发现的唯一受 Ca 2+或钙调素(calmodulin,CaM)调节的丝氨酸/苏氨酸蛋 白质。 CaN在全身组织广泛分布,在神经组织及T淋巴细 胞中含量特别丰富,在心脏及骨骼肌中也有较高表达,是能 够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶它在免疫系统/神 经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。 钙调磷酸酶抑制剂 在移植免疫方面的研究方兴未艾,目前临床上应用最多的是子囊霉素衍生物 环孢素A(cyclosporine A, CsA) 他克莫司(tacrolimus,FK506) 匹美莫司(pimecrolimus) 它们具有相似的理化性质，作用机理和作用效果 免疫系统的三大功能 自身免疫性疾病 自身抗原(即靶组织)的分布可分为 全身性(非器官特异性) 局限性(器官特异性) 多器官/组织 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 干燥综合征 临床应用 1.骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome ,MDS） （MDS）是一种造血干细胞克隆性疾病，骨髓出现病态性造血，外周血细胞减少，部分病人发展成为急性白血病 CsA在治疗MDS中起重要作用，可使临床症状改善，血象恢复，病态造血消失，异常染色体消失。 CsA初始剂量:5～6mg/(kg·d) 血药浓度:100～300μg/L ,平均3个月显效。 2.特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP） 应用CsA治疗ITP，可使血小板数目上升，出血症状得到改善。 剂量: 4～10 mg/(kg·d)，每日2～3次口服 疗程: 3周～3个月，有效率75%～81.4% 特点：环孢素因其不抑制造血，对吞噬细胞无影响，对治疗ITP确有一定得治疗作用。 3.自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA） 自身免疫性溶血性贫血(AIHA) 是一类由于自身抗体和(或) 补体吸附于红细胞表面,导致红细胞破坏增加而引起的溶血性贫血。 如果血浆内亦存在血小板抗体,则血小板的破坏亦增加,表现为AIHA同时合并血小板减少,称为Evans 综合征 治疗方案:①泼尼松+达那唑 ②泼尼松+达那唑+CsA 2.5～3 mg/(kg·d)，疗程1～2年 结果: 方案①治疗26例，临床缓解率（57.7%） 方案②临床缓解率（88.9%）较方案①有显著增高。 特点: 减少复发 减少糖皮质激素用量 不加重肝、肾功能的不良反应 对糖皮质激素耐药的患者也有一定疗效 4.再生障碍性贫血 (AA) CsA治疗AA有三种方案 ①递增方案由3.5-5 mg·(kg·d)-1逐渐增加到 10mg·(kg·d)-1 ②负荷剂量10-12 mg·(kg·d)-1开始至疗效稳定后改为维持剂量2-5mg·(kg·d)-1 ③常规剂量5mg·(kg·d)-1,以上方案都同时服用雄激素 控制血浓度在300-500ng/ml(荧光偏振免疫法,FPIA) CsA治疗纯红细胞再障(PRCA)和重型再障(SAA)的一线药 物,血药浓度在200-300ng/ml为宜, 疗程不应少于3个月 5.白血病(Leukemia) 多药耐药基因是导致白血病患者化疗失败, 或早期复发而不能缓解和长期生存的主要障碍。CsA能持续作用于MDR细胞, 下调MDR1基因表达, 从而减少一种跨膜糖蛋白(P170)表达, 急性髓系白血病 化疗方案:高三尖酯碱十阿糖胞昔十柔红霉素 结果症状体征未见好转。经加量后仍无改观。在原方案基础上加入CsA再次化疗, 用药6天后达完全缓解, 且未加重感染 . 1.肾病综合征（nephritic syndrome ,NS） 机制: CsA通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞增殖，促使足突重建来减少肾病综合征大量蛋白尿的产生。 推荐剂量: 对肾功能正常者 儿童6mg·