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Tangier氏病(ABC-A1突变） 临床表现：血浆HDL极度低，巨噬细胞储积大量 胆固醇。 病 因：1999年发现，ABC-A1基因，编码转 运体家族的一个ATP结合盒成员。把 胆固醇从细胞内转运到HDL载体，由 于ABC-A1突变，造成HDL水平极低。 ABC-A1表达调控 RXR： 维甲酸X 受体 LXR: 肝X 受体 胆固醇负荷（肝细胞，巨噬细胞）激 活受体RXR及LXR， 使ABC-A1表达上 调。 抗动脉硬化：增加ABC A1表达→HDL升高 3 . PPARγ（过氧化体增殖物激活型受体γ） 在白脂肪组织及泡沫细胞高表达； 功能: 脂肪细胞分化； 配体：格列酮类；OX－LDL； 激活PPARγ的效应: 静效应－抗动脉硬化 1) 诱发清道夫受体CD36的表达，清除LDL，促使巨噬细胞 胞饮大量LDL，变成泡沫细胞，促进动脉硬化。 2）减少炎症因子的产生，抗动脉硬化。 3）下调清道夫受体-A（SR-A）, 导致巨噬细胞胞摄入LDL 少，抗动脉硬化。 在动脉壁内皮、VSMC、肝、心、肌肉及肾表达。 靶基因：上调LPL，CD36，促进动脉硬化；调节脂肪酸的β-氧化与摄取，导致apoAI↑, HDL↑。 激活PPARα： 影响纤维蛋白原， PAI－1，增加胰岛素敏感，抗动脉硬化。净效应：抗动脉硬化。 PPARα是贝特类降脂药的作用靶点（agonist），减少富含TG的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎症。 激活剂：脂肪酸，Ecosanoids， 15-d-PGJ 4 . PPARα（过氧化体增殖物激活型受体α） 维甲酸X受体与PPARs (核转录因子)形成异二聚体， 激活基因表达。 胰岛素增敏剂（TZD类）激活 PPAR γ，激活肝X受体, 导致ABC-A1表达上调，HDL升高，抗动脉硬化。 低HDL的治疗 HDL 40mg/dl, 50mg/dl, 胰岛素增敏剂：文迪雅 4－8mg， 瑞彤 15mg， 贝特类 烟酸类 6 . CETP（胆固醇酯转运蛋白） 游离胆固醇 ? ? 被周围细胞HDL摄取 酯化 LCAT（磷脂－胆固醇乙酰转移酶） ? 胆固醇酯－ HDL CETP抑制剂 增加HDL-胆固醇 CETP? 胆固醇酯 与其他含TG的脂蛋白交换 与SR-B1受体结合 ? 排泄 HDL-胆固醇酯 CETP VLDL，LDL CETP 基因：intron-1有TaqIB 切点－β1,β2无此位 点。β1型(活性高): HDL ↓, VLDL↑, 动脉硬化↑, 饮食控制好, 普伐他汀疗效好。 Pharnacogenetic Pharmacogenomic （1） CRP （10） ox-LDL （2）血清淀粉样蛋白A
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