甲泼尼龙中有机杂质的研究与控制-制药工程专业论文.docxVIP

摘 要 甲泼尼龙是糖皮质激素类原料药。为了进一步提高甲泼尼龙生产质量，保障 人们用药的安全，对天津天药药业股份有限公司生产的甲泼尼龙有机杂质进行了 研究与检测控制工作。 首先，参照欧洲药典(EP)中甲泼尼龙的有关物质检测方法，流动相 A 由原先 的乙腈:水=25:75 改为乙腈:水=28:72，梯度洗脱的初始比例由原先流动相 A：乙腈 (100:0)改为流动相 A：乙腈(97:3)，并对优化的检测方法的准确度、精密度、专属 性、检出限、定量限、线性及范围、耐用性等进行验证，证明该分析方法能够准 确地测定甲泼尼龙有机杂质。 对连续十批甲泼尼龙进行检测，同时对三批产品进行了加速试验，初步了解 了本公司生产的甲泼尼龙中杂质概况。确定甲泼尼龙中存在 6 种杂质，是从生产 工序中带来的，其中含量大于 0.10%的有 3 个。 利用闪式柱、半制备薄层板、半制备 HPLC 仪对这三种杂质进行分离与富集， 得到杂质纯品。同时通过分析工艺中可能产生的杂质，再通过反合成技术合成各 种杂质，通过对提取杂质与合成杂质的 IR、MS 以及 NMR 等波谱检测结果对比， 鉴定出大于 0.10%的三种杂质为甲泼尼龙-21-醛、6-甲基氢化可的松、甲泼脱酯水 解物。继而研究了这三种杂质产生的机理，发现三种杂质是因起始原料与中间体 的合成反应不完全及副反应带来的。 之后，根据有机杂质的分析结果在生产流程中对甲泼尼龙杂质进行定量控制， 同时进一步加强了对起始物料、中间体质量的检验控制。根据检测数据，指导车 间进行了工艺改进，降低了甲泼尼龙中主要杂质含量，提高该产品的质量。 关键词： 甲泼尼龙、杂质检测、杂质鉴定、甲泼尼龙-21-醛、6-甲基氢化可的松、 甲泼脱酯水解物、质量控制、工艺改进 ABSTRACT Methylprednisolone is listed among corticosteroid APIs (active pharmaceutical ingredient). In order to improve the quality of Methylprednisolone and with the ultimate purpose to assure medication safety of human beings，The research on the impurity profile of Methylprednisolone and the measurement of quality control for Methylprednisolone is carried out. First of all with reference to analytical method of impurity detection of Methylprednisolone under Methylprednisolone EP monograph，Some adjustments， which contain the change mobile phase from Acetontrile–water (25:75) to Acetontrile–water (28:72) and the change of gradient elution procedure , are performed to testing parameters. also the accuracy, precision, specificity, limit of detection, limit of qualification, linearity and range, and robustness of the optimized analytical method are validated. And the results indicate that the optimized method can detect the impurity of Methylprednisolone accurately. Secondarily, ten consecutive batches of Methylprednisolone as well accelerated stability study on three batches are conducted, thus a general understanding of impurities profile of Methylprednisolone produced by above mentioned company are obtained. By this, we are confirmed tha