药物代谢性相互作用.ppt

2.美贝拉地尔 FDA经过3400例临床观察和15个月评审，1997年8月问世。 与以往钙通道阻滞剂（L通道）不同，是T通道阻滞剂，疗效好，ADR少，不到一年时间用者60万人，11月以后因严重DDI撤出市场。 为强效酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，已知至少与26种药物发生不良相互作用。 使许多心血管药代谢受抑产生毒性作用。如美托洛尔并用，血药浓度增加4~5倍，导致严重心动过缓32例。更为严重的是与β受体阻滞剂 并用致4例严重心源性休克，1例死亡（包括普奈洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、以及美托洛尔加尼索地平）。 使环孢素血药浓度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%； 使特非那定、阿司米唑、西沙必利血药浓度明显增加，QTc延长致严重心律失常； 使他汀类调血脂药血药浓度增高而显著增加横纹肌溶解的危险。 3.大环内脂类抗素 发生在肝脏，抑制CYP3A4使受变药代谢受阻，临床多为此途径，药物见表2-6。 发生在肠道，抑制肠道菌群从而使受变药分解代谢受阻，有溴隐亭、地高辛、环孢霉素。 此类药能促进胃肠动力，使蠕动亢进，吸收面积增大，药物作用增强。 红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，ADR最严重；罗红和交沙、米欧卡、螺旋霉素次之；最弱者为阿奇霉素和地红霉素。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神药匹莫齐特的代谢，使Tmax升高，t1/2延长，QTc延长47%而致心脏毒性。 4.葡萄柚汁，即胡柚汁英名文Grapefruit juice(GFJ) GFJ引起DDI的机制：其主成份黄酮类柚苷和呋喃香豆素的6，，7，—二羟基佛手苷亭，选择性抑制肠壁组织中CYP3A4而减少药物的首过效应，使AUC或Cmax成倍增加。 对肝脏的CYP3A4活性、结肠的CYP3A4、2D6及1A1则几无影响。 GFJ半衰期约12小时，饮一杯（约220ml)后其作用可维持24小时。服药前几小时饮用也会发生相互作用。 肝功能不全患者对此作用特别敏感。 医师、药师和饮料经营者应高度重视。 GFJ对各药生物利用度增加的影响不尽相同。 5%的有：尼索地平、尼莫地平、特非那定、沙奎那韦、辛伐他汀。 15~20%的有：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17 β—雌二醇。 30~40%的有：环孢霉素、地尔硫卓、炔雌醇、咪哒唑仑、三唑仑、维拉帕米。 60%的有：硝苯地平。 70%的有：奎尼丁。 80%的有：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素。 5.H2受体阻滞剂对P450酶的作用 抑制CYP1A2的效价：西米替丁雷尼替丁=乙溴替丁 抑制CYP2A6的效价：西米替丁雷尼丁=乙溴替丁 抑制CYP3A4/5的效价：乙溴替丁西米替丁雷尼替丁。凡被CYP3A4/5代谢的药物，均可受乙溴替丁和西米替丁的影响，而很少爱雷尼替丁影响。 6.唑类抗真菌药P450酶抑制剂 对各种同工酶作用不同：氟康唑主要抑制CYP2C9，酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。氟康唑只有在每日800mg时才抑制CYP3A4。 最严重DDI是使特非那定、阿司米唑及西沙必利的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生Tdp，甚至死亡。 可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静。 使环孢霉素和他克莫司发生氮质血症。 使HMG—COA还原酶抑制（他汀类）发生横纹肌溶解。 使甲泼尼松发生肾上腺功能抑制。 使苯妥英、奎尼丁发生中毒。 使华法令发生出血。 使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降低。 使磺脲类降糖药发生低血糖等。 7.利福霉素类 包括利福平、利福布汀和利福喷丁等。 强效、广泛、特异的P450同功酶诱导剂，包括CYP1A2、2C和3A4。 作为促变药能使下例药物血药浓度降低，作用减弱，合用时必须适当增加剂量，如使地高辛维持剂量增之30~100%。 影响较大者：口服避孕药、皮质激素、环孢素、丙吡胺、异烟肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、 美托洛尔、苯妥英、普萘洛尔、奎尼丁、磺脲类降糖药、他克莫司、茶碱、维拉帕米、华法令。 影响较少或较少见的药物有：ACE抑制、对乙酰氨基酚、巴比妥类、氯霉素、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多西环素、氟康唑、氟伐他汀、美西律、硝苯地平、尼索地平、黄体酮类、普罗帕酮、三唑仑、三环抗抑郁药以及齐多夫定等。 8.抗病毒药a.非核逆转录酶抑制剂 新问世的有奈韦拉平和地拉韦定。 奈韦拉平为CYP3A4诱导剂使一些药物减效，如口服避孕药、HIV-蛋白酶抑制等。 地拉韦定是CYP3A4抑制剂，不宜与阿普唑仑、阿司米唑、西沙必利、二氢吡啶类钙通道阻滞、麦角碱类、咪达唑仑、利福布汀、利福平，以及三唑仑等同用。 8.抗病毒药b.HIV-I蛋白酶抑制剂 包括茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦以及利托那韦，均被CYP3A4代谢（低物）。 利