愚公谈新版GMP中提及到的“关键”.doc

HYPERLINK /forum.php?mod=viewthreadtid=16346 愚公谈新版GMP中提及到的“关键” “关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。 ? ? 针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的思考和解读（均为一家之言）。 ? ? 一、关键人员 ? ? 关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条中特别指出“关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人” 。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。 ? ? 当然在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的主要责任人。 ? ? 关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责人”外，从学历、技术职称、工作经验方面对其他关键人员的资格要有明确要求；从GMP文件上要对关键人员的职责要做出明确规定。 ? ? 新版GMP首次明确企业负责人是药品质量的主要负责人，而且对学历、职称、制药工作经验等均无要求，充分体现了中国特色。这与欧盟（EU）、药品监察检查合作计划（PIC/S）和世界卫生级织（WHO）等组织未将企业负责人作为关键人员有所区别，这也符合我国具体国情。目的是尽可能避免企业负责人既不按相关法律办事，又采取各种手段和方式借口逃避法律责任。 ? ? 另外，新版GMP第二百三十七条还特别强调，关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。 　 二、关键物料 ? ? 关键的物料：是指其质量出了问题，整批产品的质量就会出问题的物料（如制剂生产中所用的原料药，对制剂产品质量有重大影响的辅料）。 ? ? 哪些物料属于关键物料，应该是在产品研发过程中确定了的。 ? ? 我分析认为，关键物料也就是GMP中所说的主要物料。 ? ? 公司应当有一个针对物料供应商的评估体系。新版GMP中除了要求企业应当对所有物料供应商建立质量档案（第二百六十五条）外，还特别在第二百六十三条强调了“质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任”。 ? ? 由于第二百六十五条是在第二百六十三条之后，因此可以这么理解：企业必须与主要（关键）物料供应商（有合格供应商以及备用供应商）签订质量协议，当然这些主要（关键）物料的每家供应商的档案中必须包括质量协议了。而不是与所有的物料供应商都必须签订质量协议（当然企业与所有的物料供应商都签订质量协议是最好的）。 ? ? 在新版GMP第二百六十四条中强调了“质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计”。　 ? ? 这里明确了“关键因素改变”，是指物料生产企业的生产条件、生产工艺、物料质量标准和检验方法发生改变。 ? ? 最后强调一点，如果一个关键物料的供应商不是该原料生产者(例如是经营单位),那么该关键原料生产者的名称和地址应该被知晓，以便于追溯。 ? ? 三、关键设施 ? ? 药品生产中涉及的设施主要有：空气净化系统、制水系统、防尘捕尘设施、洗涤与卫生设施、防昆虫和动物进入的设施、电器设施、安全设施、防静电、震动、潮湿或其他外界影响的设施，这些设施会直接或间接影响药品质量。 ? ? 关键设施：是指与能够直接影响药品质量的设施。 ? ? 制药生产中最关键的设施是洁净设施（空气净化系统）和制水设施（工艺制水系统）。 ? ? 新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准采用ISO 14644标准；规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。只是说“必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”，即只要有压差就可以了。 ? ? 新版GMP取消了捕尘设施的硬性规定（见新版GMP第五十三条）。 ? ? 在空气净化系统中，更换送回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施。必要时均应经药监部门备案同意或进行必要的告知。 ? ? 在工艺用水系统中，改变工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管道的材质；改变分配管路。必要时均应经药监部门备案同意。 ? ? 所有可能影响产品质量的公用设施（即：水、蒸汽、气体、压缩空气和加热、通风及净化空调）都应当被确认，并进行适当监测，超出限度时应采取措施。应当有这些设施系统的图纸。 ? ? 四、关键设备 ? ? 关键设备：是指所有可能对药品质量产生直接影响的设备。 ? ? 对于确保中间体/中间产品或药品质量的控制、称量、测量、监测