铂类药物临床应用和不良反应管理专家共识.PDF

铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识 （广东省药学会2018 年5 月23 日发布） 铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA 形 成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机 制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀 胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。为了促进 药师进入临床团队，规范铂类药物在临床上的使用，广东省药学会组织省内医疗机构专家通过分析 临床常用铂类药物的药学特点，制定了该类药物临床应用与不良反应管理专家共识。 一、铂类药物简介 1、作用机制 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA，包括4 个过程：①跨 膜运转进入细胞；②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；③向靶DNA 迁移；④与DNA 配位形成 Pt-DNA 加合物，使DNA 的合成受阻。 以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离 子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA 分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代， 形成铂化 DNA，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA 链中相邻的碱基结合，结合后 DNA 的结构和构象改变不明显。另有数据表明，DNA 链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340pm， 而顺铂中两个氯原子间距离为 330pm，两者恰好匹配，形成的铂化DNA 寿命较长，且不易被细胞蛋 白如高移动性蛋白识别并修复。这类顺铂诱导性DNA 加合物可表现为DNA 链内交联、DNA 链间交联 和DNA-蛋白交联，其中形成数量最多者是相邻嘌呤和碱基之间的1,2-d(GPG)和d(APG)。DNA 链间也 可形成cis-[pt(NH) -d(GPG)]交联。这些交联可破坏肿瘤细胞DNA 的复制，抑制细胞分裂，最终杀 3 2 灭肿瘤细胞。 2、铂类药物的发展历程 自1978 年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40 年的发 展历程。与顺铂相比，第二代铂类药物（卡铂、奈达铂）以 “等效、低毒”为特点，在临床上得以 广泛使用。为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循 “高效、低毒、不交叉耐药”的宗 旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。铂类药物的发展历程介绍如下。 1844 年，化学家Peyrone 成功合成了cis-PtCl (NH) ，1965 年美国生物物理学教授Rosenberg 2 3 2 等发现化合物(NH) PtCl 能够抑制细菌分裂，随后报告了顺铂具有潜在的抗癌活性，1978 年12 月， 4 2 6 美国FDA 批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后美国国家癌症研究院（NCI）与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤 的一线治疗药物在临床上广泛应用，目前仍然是生殖细胞肿瘤及非小细胞肺癌辅助治疗、晚期膀胱 癌和晚期头颈部癌症一线治疗、与放疗联合治疗局部晚期宫颈癌的首选药物，《妇科恶性肿瘤腹腔热 灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结直肠癌术中化疗专家意 见》等国内共识均提及顺铂腹腔给药的应用方法。顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。 卡铂最早于1986 年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌的治疗，可作 为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物联合使用），还可用于食管癌的化放疗。 《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》、《结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见》、《结 直肠癌术中化疗专家意见等国内共识》均提及卡铂腹腔给药的应用方法。卡铂的特点是化学稳定性 好，溶解度比顺铂高16 倍，除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂，但与顺铂具有交叉耐药性。 奈达铂于1995年6 月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有效率均优于顺铂， 其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐 1