2型糖尿病的炎症学说ppt课件.pptx

2型糖尿病的炎症学说Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus百替生物-Bing邮箱：service@100Background 最近流行的糖尿病炎症学说为个体从肥胖到糖尿病特别是2型糖尿病的进程提出了新的研究方向，而其中的主要观点认为：1、2型糖尿病患者中胰岛素耐受和胰岛素分泌缺陷是由相应组织中慢性炎症引起的， 炎症反应在从肥胖转变为2型糖尿病进程起关键作用；2、2型糖尿病患者中的炎症反应是一种促炎反应，主要由巨噬细胞M1诱导极化引起， 包括促炎因子如IL-1β，TNF-α，以及趋化因子的释放；3、肥胖个体中脂肪等组织炎症反应从抗炎到促炎的转变，主要受NLRP3炎症小体调控；4、脂肪细胞在肥大过程中，因合成需求增加所导致的内质网应激，同样也能激活炎症 通路。()BBackground胰岛细胞抗体（ICA）自身免疫性（免疫介导糖尿病）胰岛素自身抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）特发性糖尿病（原因不明）以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏90%以上更强的遗传易感性以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗胰岛β细胞功能基因异常胰岛素作用基因异常胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病药物和化学制剂诱导的糖尿病其他伴有糖尿病的遗传综合征Background酮症酸中毒糖尿病高渗乳酸酸中毒糖尿病肾病——毛细血管间肾小球硬化症糖尿病视网膜病变糖尿病性心脏病变糖尿病脑血管病变糖尿病神经病变糖尿病足Background腹部肥胖部位观察到一个低水平的慢性炎症和激活的免疫系统炎症学说T2DM可能是由细胞因子介导的炎症反应，炎症在其发病机制中起媒介作用。Inflammatory markers（百替生物）肥胖，T2DM白细胞计数；血浆凝集因子：纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）；急性时相反应蛋白：C反应蛋白（CRP），血清淀粉样蛋白A（SAA）；促炎细胞因子：TNF-α，IL-1β，IL-6；趋化因子；肥胖，T2DM体重减轻CRP和hs-CRPCRP是一种能和肺炎链球菌的荚膜C多糖结合，由5个相同的亚单位以非共价键聚集形成的环状五聚体蛋白。多由白细胞介素IL-6等炎性分子刺激肝脏细胞合成。hs-CRP是在提高分析灵敏度情况下，所测得的CRP。CRP和hs-CRP炎症水平指标Tissue inflammation 巨噬细胞渗入，产生促炎因子，包括TNFα，IL-6，IL-1β，通过自分泌和旁分泌，促进胰岛素耐受，并激活JNK，NF-κB通路干扰胰岛素信号通路。Adipose tissueAdipose tissueAdipose tissue特点巨噬细胞和促炎T淋巴细胞大量增加，从一种抗炎状态转变为一种促炎状态。巨噬细胞从M2型转变为M1。主要分泌TNFα，IL-6，IL-1β。这种免疫细胞的失衡，导致全身炎症反应和外周胰岛素耐受。Adipose tissueM2极化M1极化分泌促炎因子为主分泌抗炎因子为主受IFN-γ，LPS，TNF-α刺激产生受IFN-β，IL-4，IL-13刺激产生分泌ROS，RNS，TNF-α，IL-6，IL-12，IL-23，IL-1β等分泌TGF-β，VEGF，EGF，IL-10等肥胖主要发挥针对微生物的炎症反应，发挥宿主免疫功能，同时可造成免疫损伤在炎症反应后期发挥抗炎作用，促进创伤修复和纤维变性干扰胰岛素信号，促使耐受提高胰岛素敏感性Visceral adipose tissues反应腹部内脏器官脂肪积聚更高的T2DM相关性更加强烈的促炎反应Liver非酒精性脂肪肝（NAFLD）经常伴随腹部肥胖，并在T2DM个体中流行性增加。炎症TNF-α，IL-6，IL-1β过表达Liver大量巨噬细胞，Kupffer细胞，超过总肝细胞10%Kupffer细胞诱导M2激活型，能够改善胰岛素耐受并延缓NAFLD进程肥胖个体中，Kupffer细胞数目没有增加，但激活状态改变，其机制目前还没有脂肪组织中巨噬细胞那么清楚。Muscle肌肉是另一个在肥胖和T2DM个体中胰岛素耐受的主要位点。巨噬细胞渗透人骨骼肌中，特别是肌间的脂肪细胞库中。和脂肪组织一样，M1型促进炎症介质表达，导致胰岛素耐受。但其效果与脂肪、肝脏相比要小得多。相关机制有待进一步研究。Pancreas从肥胖诱导的胰岛素抵抗发展成为T2DM，与持续性慢性高血糖相关，而这又是机体为补偿胰岛β细胞受损所致。T2DM个体中，观察到胰腺炎症反应，包括淀粉样沉淀，纤维变性，β细胞加速死亡，巨噬细胞渗透，促炎因子和趋化因子增加。特别地，IL-1β高表达和释放。Sensors and mediators of inflammationNLRP3 inflammasomeNLRP3炎症小体激活诱导的IL-1β产生现象首先在胰腺β细胞和渗