斑蝥现代药理探究及临床应用.doc

斑蝥现代药理探究及临床应用人类用斑蝥治疗疾病已有2000多年的历史，斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。《木经》中称其味辛，热、有大毒，归肝、胃、肾、大肠和小肠经，具有攻毒蚀疮，逐瘀散结的功效。近年来对斑蝥的研究主要集中于对其有效成分斑蝥素抗癌机制的探讨、衍生物的研制和新剂型的开发方面，相继合成了多种斑蝥素衍生物，如斑蝥酸钠、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等［１］。现代临床研究证实斑蝥在治疗一些疑难杂症方面，具有独特的疗效，如治疗风湿痛、神经痛、梅核气、斑秃、乳腺增生、鼻炎、传染性疣、肝炎、癌肿等。利用斑蝥及其衍生物制成的一些疗效显著的中成药、化学药、生化药等相继问世，如鹅掌风药水、治癣药用红膏、治癌药斑蝥素及斑蝥素片、斑蝥素注射液、去甲斑蝥素片、斑蝥酸钠片、复方斑蝥酸钠片、斑蝥素乳膏等［2］。现就其现代药理研究和临床研究的近况作一综述。 化学成分的研究 20世纪70年代人们将斑蝥粉碎，经浓盐酸酸化、丙酮提取、浓缩、重结晶，得到了斑蝥的药用成分斑蝥素。而后又相继合成了多种斑蝥素衍生物，去甲斑蝥素和斑蝥酸钠等。其中去甲斑蝥素便是由呋喃及顺丁烯二酸酐通过Di1es-A1der反应经催化加氢合成制得。而斑蝥酸钠是斑蝥素经过氢氧化钠水解生成。目前我国正在研究开发的新型铂类抗癌药物斑铂是斑蝥素衍生物与铂配合而成的一类化合物。最近又有报道，周氏［3］等选择有机磷基团对斑蝥素的结构骨架进行修饰改造，以外式双环庚-5-烯，-2，3-二甲酸酐为原料，设计合成出了一系列含膦二肽的斑蝥素类似物。 去甲斑蝥素（NCTD）：NCTD是斑蝥素的衍生物，是从斑蝥中提取斑蛰素并经人工合成的一种新型低毒的抗癌药物，由呋喃与马来酸酐按Diels-Alder加成反应后催化氢化制得的人工全合成的一种新化合物，构型与斑蝥素相似，唯1，2位无甲基。具有抗癌和升高白细胞数的作用，是当今国际上第1个有升高白细胞作用的抗癌药物。范氏等研究发现，DNTD对GBC-SD细胞的生长有明显的抑制杀伤作用，而且随浓度升高或时间延长作用增强，具有剂量-时间效应关系。说明NCTD抑制胆囊癌GBC-SD细胞增殖的作用机制可能与干扰细胞的有丝分裂，将细胞阻滞于生长周期的G2／M期，并抑制、干扰细胞DNA合成、代谢有关。此后，范氏等又发现，NCTD能够降低MVD，抑制肿瘤血管生成，可通过诱导肿瘤细胞凋亡，或通过抑制细胞PCNA表达而抑制肿瘤细胞增殖，从而遏制肿瘤生长。安氏等采用MTT法、形态学观察、DNA凝胶电泳、乳酸脱氢酶(LDH)检测及免疫印记法(Westem blot)，研究去甲斑蝥素通过半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)途径诱导人宫颈癌细胞(Hela)凋亡的机制发现，去甲斑蝥素能显著诱导Hela细胞发生凋亡。赵氏等研究表明，去甲斑蝥素对体外人肝癌细胞SMMC-7721的生长有抑制作用。李氏等报道，去甲斑蝥素微球介入治疗能够延长肝癌大鼠的生存期；其介入治疗肝癌的机制与抑制Ki-67、6c-2其因表达，上调caspase-3表达，从而抑制肝癌细胞增殖和促进细胞凋亡有关。刘氏等研究发现，NCTD具有诱导人早幼粒白血病细胞株HL60细胞凋亡的作用。此外，NCTD能刺激骨髓引起白细胞数升高。误服斑蝥中毒的病例，几乎白细胞数全部升高，在斑蝥素的动物实验中，骨髓检查可见白细胞增生活跃斑蝥素钠：斑蝥酸钠是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成。斑蝥酸钠不仅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且不良反应比斑蝥素小。其抗癌机制主要包括以下三个方面：一减少癌细胞DNA、RNA的前体物摄入，抑制核酸的代谢；二减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成；三影响线粒体膜的通透性，增强氧化磷酸化的偶联过程，从而影响癌细胞的能量代谢平衡，控制和缓解癌变发生。陈氏等报道，斑蝥酸钠注射液配合放疗治疗中晚期恶性肿瘤(肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食道癌等)，能提高治疗效果，降低放疗不良反应，改善患者生活质量，具有抗肿瘤和免疫调节双重作用。赵氏等也报道，用胃癌细胞原代培养药敏检测，结果显示斑蝥酸钠的敏感率高于5-Fu、DNR、DDP、ADM等常规化疗药物。梁氏等研究结果也证实，斑蝥酸钠对人胃癌BGC823细胞生长有抑制作用，可诱导胃癌细胞凋亡。陈氏等报道，斑蝥酸钠联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌，能明显对化疗栓塞起到增效作用，同时可减轻化疗药对白细胞抑制作用。桂氏等报道，斑蝥酸钠在体外作用于人肝癌细胞系Bel-7402，不仅可诱导肝癌细胞的凋亡，还能抑制肝癌细胞的生长增殖。此外，斑蝥素钠亦有升白作用，能减轻放、化疗对骨髓造血系统的毒性，改善患者一般状况。梁氏等报道，斑蝥酸钠升高白细胞的机制主要是缩短白细胞的骨髓成熟、释放时间，促进骨髓造血干细胞(cFu-s)向粒-单核系祖细胞(cFu-GM)分化，从而导致白细胞