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个体化医疗的分子诊断技术 林勇平 lin_y_p@ 2014-8-15 一、肿瘤个体化医疗与分子诊断 二、个体化用药的基因检测 三、个体化医疗的常见分子诊断技术 四、临床实践 一、肿瘤个体化医疗与分子检测 肿瘤个体化治疗 后基因组时代临床科学的必然走向 病人群体 无效 有效 毒性 传统治疗 个性化治疗 (对症下药) (对分子下药) 多 少 少 多 多 少 个体化治疗 = 个体化诊断 + 靶点药物 低毒、高效, 提高患者生活品质; 将恶性病转变成慢性病的医疗革命 肿瘤个体化治疗药物 非小细胞肺癌 慢性粒细胞白血病 肠胃间质瘤 乳腺癌 大肠癌 肝癌 胰腺癌 10年间，己上市的靶向药物约20种, 个性化药物每年以超过20%逐年增长。 在2010 年美国年售200多亿美元，巳超过了传统抗癌药物。其中以EGFR为药靶的尤为突出， 目前在市场上EGFR抑制剂年售超过70亿美元, 国内浙江贝达的埃克替尼（商品名： 凯美纳）已正式上市。 目前靶向药物治疗的病种 肺 癌 • 肺癌已成为在全球范围内癌症死亡的首位原因。 • 非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的85%。这种癌 症难以治疗，转移的肺癌更是如此。 • 大约有75%的NSCLC患者在确诊时已经转移或晚期， 其5年生存率仅为6%。 • 迫切需要发展新的治疗方法，目前已进入驱动基因 决定NSCLC治疗选择的时代。 • NSCLC中，驱动突变的关键基因大多数为信号传导蛋白（如蛋白激酶 ）编码基因，信号传导蛋白通过将磷酸基团从ATP转移至特异性靶蛋 白，调节细胞增殖和生存。 • NSCLC中，驱动突变也常见于编码GTP结合蛋白的基因，G蛋白通过与 下游分子的相互作用，调节细胞生长因子、分化和凋亡。 蛋白激酶 酪氨酸激酶（TKs） 丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs） 脂质激酶 跨膜（i.e.受体酪氨酸激酶，RTKs） 非跨膜 NSCLC中的基因驱动突变 518 90 56 34 J Pathol 2011;223:230-240 NSCLC靶向治疗药物 Erlotinib Gefitinib 易瑞沙 特罗凯 与NSCLC靶向治疗相关的常见基因突变 以EGFR突变分子为靶点的 NSCLC药物及机理 (ATP-binding cleft) 下游基因突变 上游药物无效 Angiogenesis Gefitinib, Erlotinib 对基因突变的NSCLC有疗效 EGFR基因的突变与药效 耐药突变 药物敏感突变 外显子 Shama SV,et al. Nat Cancer 2007;7:169-81. 易瑞沙、特罗凯对含EGFR突变 的NSCLC疗效显著 EGFR 突变类型 (29种) 药敏型 耐药型 Exon 19 del 44% T790M 50% Exon 21 L858R 39% D761Y G719A/C/S 4% Exon 18 5% Others 7% •“对症下药” 病人受益率12-18% •“对恶性分子下药”病人受益率高达70-83% •对不含EGFR突变的患者不仅无效,反而更糟。 Rosell et al, N Engl J Med 2009，361:958-67 Mok TS et al, N Engl J Med 2009，361:947-57 Linda EC et al, Lancet 2009 ，10: 1001-1010 1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009 ECOG1594 含铂两药化疗 (N=1207)1 JMDB 顺铂/培美曲塞 (N=618)2 IPASS 卡铂/紫杉醇 (N=608)3 NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4 WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5 中位生存期 (月) 8.0 11.8 17.4 27.7 30.9 0 5 10 15 20 25 30 35 未经选择人群 选择性人群 突变人群 非鳞癌患者 腺癌、不吸烟患者 EGFR突变检测意义 K-ras常见热点突变 Winder et al,ONCOLOGY REPORTS,2009, 21: 1283-1287 突变名称 碱基变化 % Gly12Ser G