生药的安全性评价.ppt

第四章 生药的安全性评价 化学化工学院 张桂芝 第一节 生药内源性有害物质的检测 一、生药主要内源性有害物质 1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分 1. 肝毒性成分 肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如： 实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 — 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各种毒性反应。摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ，表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。 1. 肝毒性成分——HPAs 世界上约有 6000 余种植物含有 HPAs ，但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。初步统计含 HPAs 的中草药共 38 种，其中临床较常用的有 12 种，如菊科植物： 款冬 Tussilago farfara L. 、 佩兰 Eupatorium fortunei Turcz ． 千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham，等 。 2. 肾毒性成分 　含马兜铃酸（ aristolochic acid ， AA ）的中草药可引起肾损害。 1993 年，比利时学者报道了一些长期服用含广防己的减肥药的年轻女性发生慢性肾衰竭。检测发现减肥药中含有马兜铃酸。此后，人们对含有马兜铃酸中药肾毒性广泛关注，对其肾毒性的机制进行了大量的研究。 2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ） 动物毒性试验表明：大、小鼠接受高剂量 AA 后，常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等， 15 天内死亡。 2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ） 世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ），其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有马兜铃（北马兜铃的果实）、青木香（马兜铃的根）、天仙藤（马兜铃的茎）、关木通（木通马兜铃）、寻骨风（绵毛马兜铃）、广防己和朱砂莲等。 红色的为05版药典已删除品种。 3、其它毒性成分 （1）生物碱类：乌头中毒一般致死量：川乌3～5 g，草乌3～4 g，雪上一枝蒿0.5～2g，炮制附子30～60g 。乌头碱对人的致死量为3~4mg,其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。 3、其它毒性成分 （2）阿托品类生物碱：白花曼陀罗、茛菪、小天仙子等含茛菪碱、东茛菪碱和阿托品生物碱，其中毒机理主要为抗M－胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因脑中枢缺氧，脑水肿而压迫脑干，使呼吸中枢抑制或麻痹，呼吸和循环衰竭。 3、其它毒性成分 ?（3） 含番木鳖碱类生物碱：马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。 3、其它毒性成分 （4）强心苷类： 在医药上多用为强心药，夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳等中草药均含强心苷，中毒剂量：①刺激延脑呕吐中枢，引起胃肠道反应；②抑制窦房结，并直接抑制心脏房室传导组织；③增加心肌兴奋性，引起心率失常，甚至室颤；④抑制脑细胞对氧的利用；⑤减少肾脏血流量。 （5）毒性成分为毒蛋白的中药 巴豆、苍耳子、蓖麻子等植物的种子中，均含有毒蛋白，其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。小儿服生蓖麻子3～5颗即可致死。 （5）毒性成分为金属元素的中药 含砷类药物：主要有砒石，毒砂，雄黄等。 砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，而且损害神经细胞。 砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中毒量为10mg，致死量为0.1～0.2g。 （5）毒性成分为金属元素的中药 含汞类药： 主要有朱砂，轻粉，升汞等。汞为一种