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生药的安全性评价 药物的最基本要求是安全。 影响生药安全性的主要因素有： （1）生药本身含有的内源性次生代谢产物。 （2）外源性物质（重金属、有害元素、农药残留、SO2、黄曲霉素等） 第一节 生药内源性有害物质的检测 一、生药中主要的内源性有害物 1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分 1、肝毒性成分 肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物质的代谢处置中心。因此,一方面肝脏的生理状态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。 据世界卫生调查显示，许多药物是引起药物性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比率呈逐年上升趋势。 由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药物性肝损害（DILI）。 1、肝毒性成分——HPAs 肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。如： 实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 ----- 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各种毒性反应。 由于HPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既是代谢吡咯的形成场所，又是其毒性的靶器官。 摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ，-----表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。 1. 肝毒性成分——HPAs 世界上约有 6000 余种植物含有 HPAs ，但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。初步统计含 HPAs 的中草药共 38 种，其中临床较常用的有 12 种，如菊科植物： 款冬 Tussilago farfara L. 、 佩兰 Eupatorium fortunei Turcz ． 千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham，等 。 2. 肾毒性成分 1993年比利时学者首先发现2例女性服中草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了中药广防己，患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。 经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。 2. 肾毒性成分 比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为“中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。 此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。 2. 肾毒性成分 国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”。 马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适， 目前国外学者也应用了这一病名。 2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA） 动物毒性试验表明：大、小鼠接受高剂量 AA 后，常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等， 15 天内死亡。 2. 肾毒性成分 中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实） 苦、微辛，寒，归肺、大肠经。 清肺化痰，止咳平喘。 用量不宜过大，以免引起呕吐。 2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ） 世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ），其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有： 马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的果实） 青木香（北马兜铃或马兜铃的根） 天仙藤（北马兜铃或马兜铃的的地上部分） 关木通（东北马兜铃A. manshuriensis Kom的藤茎） 寻骨风（绵毛马兜铃A. mollissima Hance 的全草） 广防己（广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根） 朱砂莲（朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根茎）等。 其中以关木通、广防己中毒最为多见 红色的为05版药典已删除品种。 2